Non-Hodgkin-Lymphome sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die maligne monoklonale Proliferationen lymphatischer Zellen in lymphoretikulärem Gewebe einschließlich Lymphknoten, Knochenmark, Milz, Leber und Gastrointestinaltrakt umfassen. Zu den wegweisenden Symptomen zählt üblicherweise die periphere Lymphadenopathie. Allerdings präsentieren sich einige Patienten ohne Lymphadenopathie, dafür aber mit abnormen Lymphozyten in der Zirkulation. Im Vergleich zum Hodgkin-Lymphom findet sich eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine zum Diagnosezeitpunkt disseminierte Krankheit. Die Diagnose wird üblicherweise durch eine Lymphknoten- und/oder Knochenmarkbiopsie gestellt. Die Behandlungsstrategien können u. A. Abwarten, Chemotherapie, gezielte Medikamente (z. B. Kinase-Inhibitoren) und Immuntherapien (z. B. monoklonale Antikörper, chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen) umfassen; gelegentlich wird eine Strahlentherapie hinzugefügt. Von wenigen Ausnahmen abgesehen, ist die Stammzelltransplantation in der Regel Patienten mit aggressiven Lymphomen nach unvollständiger Remission oder Rezidiv vorbehalten.
Die Ursache der Non-Hodgkin-Lymphom ist unbekannt, obwohl, wie bei den
Leukämien
Leukämie im Überblick Leukämie ist eine bösartige Erkrankung, bei der es zu einer übermäßigen Produktion unreifer oder abnormaler Leukozyten kommt, die schließlich die Produktion normaler Blutzellen unterdrückt und... Erfahren Sie mehr , stichhaltige Hinweise für eine virale Ursache bestehen (z. B. humanes T-Zell-Leukämie-Lymphom-Virus,
Epstein-Barr-Virus
Infektiöse Mononukleose Eine infektiöse Mononukleose wird durch das Epstein-Barr-Virus (EBV, humanes Herpesvirus Typ 4) hervorgerufen und ist charakterisiert durch Erschöpfung, Fieber, Pharyngitis und Lymphadenopathie... Erfahren Sie mehr
Patienten mit erhöhtem Non-Hodgkin-Lymphom-Risiko sind unter anderem Patienten mit folgenden Erkrankungen
Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien (z. B. einige Herbizide und Insektizide)
Chronische Entzündung und reaktive Lymphknotenhyperplasie
Genetische Faktoren können eine Rolle spielen. Neueste Beweise zeigen, dass bestimmte Einzelnukleotidpolymorphismen das Lymphomrisiko erhöhen. Patienten mit einem Verwandten ersten Grades mit Hodgkin- oder Nicht-Hodgkin-Lymphom haben ein erhöhtes Non-Hodgkin-Lymphom-Risiko.
Die meisten (80 bis 85 %) Non-Hodgkin-Lymphom entstehen aus B-Lymphozyten, der Rest aus T-Lymphozyten oder natürlichen Killerzellen. In allen Fällen sind entweder Vorläufer oder reife Zellen involviert. Das Stadium der Lymphozyten-Differenzierung, bei dem das onkogene Ereignis eintritt, bestimmt die Darstellung und das Ergebnis der Erkrankung.
Die meisten Lymphome sind nodal mit variabler Beteiligung des Knochenmarks und peripherem Blut. Ein Leukämie-ähnliches Bild mit peripherer Lymphozytose und Knochenmarkbeteiligung kann bei bis zu 50% der Kinder und bei über 20% der Erwachsenen mit einigen Formen von Non-Hodgkin-Lymphom vorliegen.
Hypogammaglobulinämie, die durch eine progressive Abnahme der Immunglobulinproduktion verursacht wird, ist bei 15% der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden. Dies erhöht das Risiko einer schwerwiegenden bakteriellen Infektion und muss möglicherweise durch IV-Immunglobulin ersetzt werden.
Die pathologische Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphom entwickelt sich ständig weiter und reflektiert neue Erkenntnisse hinsichtlich der Zellherkunft und der biologischen Grundlagen dieser heterogenen Krankheiten. Die 2016 WHO classification ist wertvoll, da sie Immunphänotypisierung, Genotyp und Zytogenetik einschließt; es liegen aber zahlreiche weitere Klassifikationssysteme (z. B. die Lyon-Klassifikation) vor.
Üblicherweise unterscheidet man auch indolente und aggressive Non-Hodgkin-Lymphome.
Indolent: Langsam progressiv und auf die Therapie ansprechend, aber nicht typischerweise mit Standardansätzen heilbar.
Aggressiv: Sind rasch progredient, sprechen aber auf eine Chemotherapie an und sind oft heilbar.
Das Non-Hodgkin-Lymphom ist bei Kindern fast immer aggressiv. Follikuläre und andere indolente Lymphome sind ungewöhnlich. Die Behandlung dieser
aggressiven Lymphome (Burkitt Burkitt-Lymphom
Das Burkitt-Lymphom ist ein aggressives B-Zell-Lymphom, das bei Kindern und Erwachsenen auftritt. Unterschieden werden endemische (afrikanische), sporadische (nicht-afrikanische) und Immundefizienz-bezogene... Erfahren Sie mehr
Symptome und Beschwerden
Die meisten Patienten präsentieren sich mit
Asymptomatische periphere Lymphadenopathie.
Vergrößerte Lymphknoten können gummiartig und diskret und verschmelzen später zu Massen sein. Betroffene Knoten sind im Allgemeinen nicht schmerzhaft, im Gegensatz zu den empfindlichen Knoten, die häufig bei Virusinfektionen auftreten. Bei einigen Patienten ist die Knotenbeteiligung lokalisiert, aber die meisten Patienten haben mehrere betroffene Bereiche. Bei der ersten körperlichen Untersuchung sollte sorgfältig nach Knoten in der Hals-, Axillar-, Leisten- und Oberschenkelregion gesucht werden.
Bei einigen Patienten erzeugen vergrößerte mediastinale und retroperitoneale Knoten Drucksymptome. Die wichtigsten davon sind
Kompression des äußeren Gallengangs: Gelbsucht
Kompression der Harnleiter: Hydronephrose
Darmverschluss: Erbrechen und Obstipation
Interferenz bei der Lymphdrainage: Chylöse Pleura- oder Peritonealflüssigkeit oder Lymphödem einer unteren Extremität
Die Haut ist an einigen Nicht-Hodgkin-Lymphomen beteiligt. B-Zellen-Non-Hodgkin-Lymphom kann sich auf die Kopfhaut (follikuläre Non-Hodgkin-Lymphom) oder die Beine (große Zelle) auswirken und typischerweise leicht angehobene erythematöse Knoten verursachen. Bei kutaner T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom können Hautverletzungen diffuse, nicht palpierbare Erytheme oder einzelne Papeln, Plaques oder Tumore sein.
Eine Anämie findet sich initial bei etwa 33% und im späteren Verlauf bei vielen Patienten. Sie kann verursacht sein durch Blutungen aufgrund von gastrointestinalen Lymphomen mit oder ohne erniedrigte Thrombozyten, Hämolyse infolge von Hypersplenismus oder Coombs-positiver hämolytischer Anämie, Knochenmarkinfiltration durch das Lymphom oder Knochenmarksuppression infolge von Chemo- oder Strahlentherapie.
Manifestationen einiger spezifischer Lymphome
Lymphknotenbiopsie
-
Häufig einseitige Knochenmarkspunktion und Biopsie
FDG-PET/CT von Brust, Bauch und Becken zur Staffelung
MRT des Gehirns und/oder Rückenmarks, wenn neurologische Symptome vorliegen
Wie beim Hodgkin-Lymphom besteht Verdacht auf ein NHL üblicherweise bei Patienten mit
Schmerzlose Lymphadenopathie
Mediastinale Adenopathie, die auf einem Thoraxröntgenbild oder einer CT aus anderen Gründen entdeckt wurde
Ebenso kann eine schmerzlose Lymphadenopathie die Folge einer
infektiösen Mononukleose
Infektiöse Mononukleose Eine infektiöse Mononukleose wird durch das Epstein-Barr-Virus (EBV, humanes Herpesvirus Typ 4) hervorgerufen und ist charakterisiert durch Erschöpfung, Fieber, Pharyngitis und Lymphadenopathie... Erfahren Sie mehr
Vergrößerte Lymphknoten werden biopsiert. Wenn ein Knoten tastbar ist, ist anfangs keine Bildgebung erforderlich, obwohl CT oder Sonographie erforderlich sein könnten, um nachfolgende Tests richtig zu planen.
Ist die Läsion gut tastbar, wird eine exzisionale Biopsie bevorzugt. Wenn sich die Läsion in der Lunge oder im Bauchraum befindet, kann eine Kernnadelbiopsie (18- bis 20-Gauge-Nadel), die unter Verwendung von CT oder ultraschallgesteuerten Anweisungen durchgeführt wird, häufig eine geeignete Probe für die Diagnose erhalten. Eine Feinnadelbiopsie (perkutan oder bronchoskopisch) führt häufig zu keinem adäquaten Gewebe, insbesondere für die Erstdiagnose. Kernbiopsie wird bevorzugt, wenn dies als sicher gilt.
Biopsien sollten von einem Pathologen mit Erfahrung in der Diagnose von Lymphomen überprüft werden. Ist eine solche Überprüfung vor Ort nicht möglich, sollten die Objektträger an ein Referenzlabor mit hämatopathologischer Expertise geschickt werden. Die richtige Einstufung der Non-Hodgkin-Lymphom ist für die Behandlungsplanung von entscheidender Bedeutung. Non-Hodgkin-Lymphome sind möglicherweise heilbar, aber ohne genaue Diagnose kann keine optimale Therapie gewählt werden.
Histologische Kriterien der Biopsie umfassen die Zerstörung der normalen Lymphknotenarchitektur und die Invasion von Kapsel und anhängendem Fettgewebe durch charakteristische neoplastische Zellen. Immunphänotypisierungsstudien zur Bestimmung der Ursprungszelle sind von großem Wert bei der Identifizierung spezifischer Subtypen und der Definition von Prognose und Management; diese Studien können auch an peripheren Zellen durchgeführt werden, wenn sie vorhanden sind, aber typischerweise werden diese Färbungen auf formalinfixiertes, paraffineingebettetes Gewebe angewendet. Der Nachweis des „gemeinsamen Leukozytenantigens“ CD45 mittels Immunperoxidase schließt metastasierende Tumoren – eine häufige Differenzialdiagnose „undifferenzierter“ Malignome – aus. Die Untersuchung auf das gemeinsame Leukozytenantigen, die meisten Oberflächenmarker-Untersuchungen und Gen-Rearrangements (zum Nachweis von B-Zell- oder T-Zell-Klonalität) können an fixierten Geweben durchgeführt werden. Zytogenetik und Durchflusszytometrie erfordern frisches Gewebe.
Sobald die Diagnose eines Lymphoms gestellt ist, werden Staging-Tests durchgeführt.
Eine kombinierte Fluordesoxyglukose (FDG)-PET/CT-Untersuchung von Thorax, Abdomen und Becken wird empfohlen. PET/CT liefert genaue Lokalisierung von Läsionen, deren Größe (von CT) und Tumormetabolismus (von FDG-PET). Wenn keine kombinierte FDG-PET/CT verfügbar ist, wird ein kontrastverstärkter CT-Scan von Brust, Bauch und Becken durchgeführt.
Knochenmarkaspiration und -biopsie wird oft bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom durchgeführt. Zwar können bilaterale hintere Beckenkammbiopsien durchgeführt werden, aber eine einseitige Biopsie ist normalerweise ausreichend. Eine Knochenmarkbiopsie ist möglicherweise nicht erforderlich, um Non-Hodgkin-Lymphom für große Zellen zu inszenieren, wenn ein PET-Scan durchgeführt wurde, da FDG-PET empfindlich für die Knochenmarksbeteiligung ist. Die Beurteilung des Knochenmarks bei niedriggradigen (indolenten) Non-Hodgkin-Lymphomen oder T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen kann auch auf Fälle beschränkt werden, in denen die Befunde die Behandlung ändern oder zur Beurteilung von Zytopenien erforderlich sind.
Blutuntersuchungen umfassen typischerweise komplettes Blutbild mit Leukozyten-Differential-, Nierenfunktion- und Lebertests (einschließlich Serumkreatinin, Bilirubin, Calcium, AST, Albumin, alkalische Phosphatase und Laktatdehydrogenase), Harnsäure, Beta-2-Mikroglobulin und Vitamin D-Spiegel. Eine Serumproteinelektrophorese mit IgG-, IgA- und IgM-Immunglobulin-Spiegeln wird ebenfalls durchgeführt.
Symptome
Körperliche Untersuchungsbefunde
Ergebnisse bildgebender Untersuchungen, einschließlich CT des Thorax, des Abdomens und des Beckens, sowie funktionelle Bildgebung mit FDG-PET
Knochenmarksbiopsie (in ausgewählten Fällen)
Obwohl Stadium I Non-Hodgkin-Lymphom auftreten, ist die Krankheit bei der Erstdiagnose typischerweise disseminiert.
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
Die Prognose variiert je nach Art und Stadium des Lymphoms und nach individuellen Patientenfaktoren. Im Allgemeinen haben Patienten mit peripheren T-Zell- oder natürlichen Killer/T-Zell-Lymphomen typischerweise eine schlechtere Prognose als Patienten mit B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom. Innerhalb jeder Non-Hodgkin-Lymphom-Variante hängt die Prognose mit Unterschieden in der Tumorzellbiologie zusammen.
Das am häufigsten verwendete prognostische Bewertungssystem ist das IPI (International Prognostic Index (IPI) for diffuse large B-cell lymphoma). Der IPI-Score wird nur für diffuse große B-Zell-Lymphome (DLBCL) verwendet. Es gibt auch Bewertungssysteme für follikuläre Lymphome (FLIPI) und Mantelzelllymphome (MIPI). Für die Abschätzung der Prognose bei anderen Arten von Nicht-Hodgkin-Lymphom sind auch Online-Taschenrechner verfügbar.
Der IPI umfasst fünf Risikofaktoren:
Alter > 60 Jahre
Erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel
> 1 extranodale Manifestation
Krankheit im Stadium III oder IV
Der Verlauf verschlechtert sich mit zunehmender Zahl an Risikofaktoren Patienten in der höchsten Risikogruppen (Patienten mit 4 oder 5 Risikofaktoren) haben heute eine 5-Jahres-Überlebensrate von 50%. Patienten ohne Risikofaktoren besitzen eine sehr hohe Heilungsrate. Der ursprüngliche IPI-Score verwendet die 5 Faktoren als diskrete Variablen (dh entweder über 60 oder unter 60 Jahren). Eine letzte Änderung, die Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (IPI24), die die Wahrscheinlichkeit berechnet, 24 Monate nach der Diagnose frei von Krankheiten zu sein, beinhaltet die oben genannten Faktoren als kontinuierliche Variablen und beinhaltet auch die absolute Lymphozytenzahl.
Beobachten und abwarten (bei indolenten, weitgehend asymptomatischen Lymphomen)
Chemotherapie
Strahlentherapie (am häufigsten bei Patienten mit limitiertem Krankheitsstadium und manchmal bei Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsstadium)
Immuntherapie (z. B. monoklonale Antikörper, die auf CD20, CD19 oder CD79 abzielen, oder chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen [CAR-T-Zellen])
Zielgerichtete Medikamente (z. B. BTK [Bruton-Tyrosinkinase]-Inhibitoren, PI3K [Phosphoinositid-3-Kinase]-Inhibitoren, Cereblon-Inhibitoren)
Bei Stadium-I-indolent-Non-Hodgkin-Lymphom (ungewöhnlich, da die meisten Patienten bei der Diagnose Stadium II bis IV haben), kann die externe Strahlentherapie die einzige anfängliche Behandlung sein. Regionale Strahlentherapie kann bei etwa 40% der Patienten im Stadium I eine langfristige Kontrolle und möglicherweise Heilung bieten. Das indolente Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium II wird in den meisten Fällen als fortgeschrittene Erkrankung behandelt.
Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome im limitierten Stadium können mit einer Kombination aus Chemotherapie plus Strahlentherapie oder mit Chemotherapie allein (plus monoklonale Anti-CD20-Antikörper bei B-Zell-Lymphomen) behandelt werden..
Patienten mit lymphoblastischen Lymphomen im Stadium I oder Burkitt-Lymphomen werden mit einer intensiven Kombinationschemotherapie mit meningealer Prophylaxe behandelt.
Das Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium II wird in vielen Fällen wie eine Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium behandelt. Die meisten Patienten mit allen Arten von Non-Hodgkin-Lymphom, die an Stadium II bis IV leiden, sind Kandidaten für eine Chemoimmuntherapie. In diesen Fällen kann die Bestrahlungstherapie verwendet werden, um die Anzahl der Zyklen der Chemoimmuntherapie zu begrenzen oder eine lokalisierte Behandlung für verbleibende Stellen einer Massenerkrankung bereitzustellen.
Bei indolenten Lymphomen variiert die Behandlung beträchtlich. Da diese Lymphome gut behandelbar, aber nicht zuverlässig heilbar sind, wird die Behandlung für asymptomatische Patienten möglicherweise nicht empfohlen, obwohl mit der Einführung der Rituximab-Anti-CD20-Immuntherapie einige dieser Patienten allein eine Immuntherapie erhalten. Diese Strategie kann die Notwendigkeit einer myelosuppressiven Chemotherapie verzögern, es konnte jedoch nicht gezeigt werden, dass eine frühe Immuntherapie allein das Gesamtüberleben beeinflusst. Patienten mit Symptomen oder voluminöser Erkrankung, die lebenswichtige Organe gefährden, werden mit einer Chemoimmuntherapie behandelt. In ausgewählten Fällen kann ein radioaktiv markierter Anti-CD20-Antikörper verwendet werden, um die Tumorzelle bestrahlt zu bekommen, mit potenziell geringeren Auswirkungen auf benachbarte normale Organe.
Bei Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) gilt Rituximab plus Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), Vincristin und Prednison (R-CHOP) als Standardkombination. In 80% der Fälle wird eine vollständige Reaktion mit Krankheitsrückgang erwartet, mit einer Gesamtheilungsrate von etwa 60%. Diese Ergebnisse variieren je nach IPI-Score erheblich. Patienten, die nach 24 Monaten nach der Diagnose krankheitsfrei sind, haben eine Lebenserwartung, die der der Alters- und Geschlechtsgruppe entspricht. Dieser Schlüsselfaktor kann Follow-up-Strategien in dieser Patientengruppe bestimmen.
Die Heilungsraten haben sich durch die Verwendung von R-CHOP verbessert, sodass die autologe Transplantation nicht als adjuvante Therapie bei Patienten eingesetzt wird, die am Ende der Therapie eine vollständige metabolische Reaktion erreichen (dh durch PET bestimmt).
Patienten mit aggressivem-Non-Hodgkin-Lymphom, die sich am Ende der Therapie nicht in Remission befinden oder bei denen ein Rückfall auftritt, werden mit Zweitlinien-Chemotherapien behandelt, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation Transplantation hämatopoetischer Stammzellen Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ist ein sich rasch entwickelndes Verfahren, das Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen ( Leukämien, Lymphome, Myelome) und anderen... Erfahren Sie mehr , wenn sie relativ jung sind und sich in einem guten Gesundheitszustand befinden. Bei der autologen Stammzelltransplantation werden dem Patienten durch periphere Blutleukophorese Stammzellen entnommen und nach einer Hochdosis-Chemotherapie zurücktransfundiert. Bei einigen Patienten mit sehr hohem Rezidivrisiko sowie bei denjenigen, bei denen eine autologe Transplantation nicht möglich ist oder bereits fehlgeschlagen ist, können Stammzellen von einem passenden Geschwister oder einem nicht verwandten Spender (allogene Transplantate) wirksam sein. Je älter der Patient ist, desto eher wird eine allogene Transplantation angeboten, da die Transplantationskomplikationen höher sind.
Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), die trotz mindestens 2 vorheriger Therapielinien ein persistierendes Lymphom haben, können Kandidaten für chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen sein. CAR-T-Zellen sind T-Zellen (meist autologe T-Zellen), die gentechnisch so verändert wurden, dass sie ein Tumorantigen (z. B. CD19) erkennen. Nach der Infusion werden sie aktiviert und expandieren. Etwa ein Drittel der Patienten erreicht mit dieser Therapie ein dauerhaftes Ansprechen.
Patienten, die für die oben genannten Therapien nicht in Frage kommen oder bei denen diese versagt haben, können mit verschiedenen Therapien behandelt werden, meist zur Palliation. Diese Therapien sind sehr unterschiedlich und ändern sich ständig, wenn neue Wirkstoffe entwickelt werden.
Bei indolenten Lymphomen können Patienten mit einer Vielzahl von Strategien behandelt werden, die von lymphombezogenen Faktoren (z. B. Histopathologie, Stadium, molekulare und immunologische Merkmale), patientenbezogenen Faktoren (z. B. Alter, Komorbiditäten) und der Art und dem Ansprechen auf eine vorherige Therapie abhängen. Viele der gleichen Wirkstoffe, die bei der Erstlinienbehandlung eingesetzt werden, können gegeben werden. In einigen Fällen kann die gleiche Behandlung wiederholt werden, wenn sie zuvor wirksam und gut verträglich war. Eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation Transplantation hämatopoetischer Stammzellen Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ist ein sich rasch entwickelndes Verfahren, das Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen ( Leukämien, Lymphome, Myelome) und anderen... Erfahren Sie mehr wird gelegentlich bei Patienten mit Hochrisiko-Lymphom-Biologie (einschließlich einer schlechten Reaktion auf Chemotherapie) eingesetzt, und obwohl eine Heilung unwahrscheinlich bleibt, kann die Remission derjenigen mit sekundärer palliativer Therapie allein überlegen sein. Eine weniger intensive allogene Transplantation ist eine potenziell kurative Option bei Patienten mit indolenten Lymphomen.
Die Sterblichkeitsrate der Patienten, die sich einer myeloablativen Transplantation unterziehen, ist bei den meisten autologen Verfahren drastisch auf 1 bis 2% und bei den meisten allogenen Verfahren (je nach Alter) auf 15 bis 20% gesunken.
Nach einer erfolgreichen Behandlung sollten die Patienten in eine "Krebs-Rehabilitationsklinik" verwiesen werden, um einen Versorgungsplan zu erhalten, der vom primären Pflegeteam des Patienten umgesetzt werden kann. Dieser Plan ist auf die Komorbiditäten des Patienten und die Risiken der Behandlung, die er erhalten hat, zugeschnitten.
Non-Hodgkin-Lymphome sind ein Gruppe von verwandten malignen Erkrankungen, die von Lymphozyten ausgehen und sich erheblich in ihrer Wachstumsrate und ihrem Ansprechen auf eine Behandlung unterscheiden.
Die Tumorerkrankung hat meist bereits bei der Diagnose gestreut.
Molekulare und genetische Tests sind für die Diagnose und die Behandlung wichtig.
Eine begrenzte indolente Erkrankung kann mit einer Strahlentherapie behandelt werden.
Behandeln Sie fortgeschrittenere Erkrankungen mit Immuntherapie, Chemotherapie, hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder einer Kombination, je nach Art und Stadium der Non-Hodgkin-Lymphom.
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