Für die Doku-Serie begleitet die Kamera ein Jahr lang stark übergewichtige Frauen und Männer, denen ein normales Leben nicht mehr möglich ist. Sie können sich nicht um ihre Kinder kümmern, weder Autofahren, Einkaufen gehen oder den Haushalt erledigen, auch Körperhygiene oder nur das Anziehen werden zu unüberwindbaren Hürden. Essen ist für sie zur Sucht geworden, doch sie wollen unbedingt abnehmen, um endlich wieder selbstständig zu sein. Das Ziel spornt an, doch ständig tauchen Schwierigkeiten auf. Riskante Operationen, Angst, Schmerz und Hilflosigkeit sind hartnäckige Begleiter im Kampf um die Pfunde.
„Mein Leben mit 300 kg“ begleitet auch die Perrio-Geschwister bei einer schwierigen Mission. Roshanda, 30 Jahre alt, der 29-jährige Brandie und die 33-jährige Clarence wiegen zusammen über 900 Kilogramm und wollen davon 450 verlieren. Doch der Weg ist hart, lang und steinig. Die drei hatten mit ihren äußerst ungesunden Essgewohnheiten begonnen, als sich ihre Eltern scheiden ließen und nahmen während den Vorbereitungen zum Highschool-Abschluss extrem zu. Mit Unterstützung des Adipositas-Experten Dr. Younan Nowzaradan schaffen es Roshanda und Clarence, ihre lebensbedrohliche Fettsucht in den Griff zu bekommen. Bei Brandie Perrio läuft es weniger rund, sie hat sogar weiter an Gewicht zugelegt. Wie geht die Reise der Geschwister weiter?