Gleichförmigkeit des gehaltes der masse unterschied

Kapsel-Herstellung auf dem Prüfstand

Von Lutz Barnscheid, Jessica Kakkanattuparambil, Hasan Yildirim und Jörg Breitkreutz

Die 2005 erstmals im NRF erschienene Monographie »Hydrochlorothiazid-Kapseln« für die pädiatrische Verwendung wurde kontrovers diskutiert. Das Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie der Düsseldorfer Heinrich-Heine-Universität nahm dies zum Anlass, die Herstellung im Rahmen des Wahlpflichtpraktikums systematisch zu untersuchen.

Bei dem Ringversuch des Zentrallaboratoriums deutscher Apotheker (ZL) im 4. Quartal 2005 hatten knapp ein Fünftel der Teilnehmer das Zertifikat für die erfolgreiche Teilnahme wegen eines Mindergehalts der Kapseln nicht erhalten (1). Einige Teilnehmer hatten die Hydrochlorothiazid-Kapseln nach der allgemeinen Vorschrift in der Anlage G des Deutschen Arzneimittel-Codex (DAC) hergestellt, andere nach der neuen Monographie 26.3. im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF). Die neue Monographie wurde 2005 in das NRF integriert, um die Gleichförmigkeit der Einzeldosen in den Hartkapseln zu verbessern (2).

Gegenüber der bisher üblichen Herstelltechnik nach Methode B der DAC-Anlage G hatte sich die Herstellung der Hydrochlorothiazid-Kapseln in der neuen NRF-Monographie 26.3. grundlegend verändert. Anstelle der Verreibung von Hydrochlorothiazid mit einem indifferenten Füllstoff, zum Beispiel einem Gemisch aus Mannitol und hochdispersem Siliciumdioxid (Aerosil®), ist das Imprägnieren des Füllstoffes mit einer acetonischen Lösung des Arzneistoffs getreten. In der NRF-Monographie wird zunächst die Herstellung der vorgeschriebenen Füllstoffmischung aus Mannitol und Aerosil® 200 ausführlich beschrieben (3). Vor der Weiterverarbeitung des Pulvers werden als Inprozessprüfung das Aussehen und der Geruch beurteilt sowie die Schüttdichte der Mischung bestimmt. Die Beschaffenheit des Füllmittels wird demnach anhand dreier Kriterien spezifiziert. Nach Ermittlung des Kalibriervolumens gemäß DAC-Anlage G wird nun die benötigte Füllmittelmenge in zwei Portionen aufgeteilt. Das Hydrochlorothiazid wird in einer an die Wirkstoffmasse angepassten Menge an Aceton gelöst. Die erste Portion Füllmittel wird mit der Wirkstofflösung unter wiederholtem Abschaben von der Metallschalenwandung und dem Pistill verrieben. Nun wird die erste Inprozesskontrolle der mit dem Arzneistoff versetzten Mischung durchgeführt. Hierzu heißt es im NRF 2005: »Nach Verdunstung des Acetons muss wieder ein Pulver vorliegen, das in der Beschaffenheit dem Füllmittel entspricht. Der Geruch nach Aceton darf in dem trockenen Pulver nicht wahrnehmbar sein.« Unserer Auffassung nach umfasst die Überprüfung der Beschaffenheit des Füllmittels die Kriterien der ersten Inprozessprüfung: Aussehen, Geruch und Schüttdichte. Anschließend werden Metallschale und Pistill mit einer weiteren Portion Aceton abgespült. Die Spüllösung wird in den zweiten Füllmittelteil eingebracht und verrieben. Anschließend wird erneut auf die Beschaffenheit des Füllmittels geprüft. Nun werden beide Ansätze vereinigt, gegebenenfalls mit weiterem Füllmittel zum Kalibriervolumen ergänzt und erneut verrieben. Bei der folgenden Kontrolle wird erstmals auf die Überprüfung der Beschaffenheit des Füllmittels verzichtet.

Nach der öffentlich vorgetragenen Kritik unserer Gruppe an einzelnen Inhalten dieser Monographie wurde vom NRF eine überarbeitete Fassung erstellt, die vor wenigen Tagen mit dem aktuellen Nachtrag ausgeliefert wurde. Im folgenden stellen wir unsere Messdaten zu der Vorschrift aus dem NRF 2005 und einige Anregungen zur Verbesserung der Monographie vor.

Aufwendige Herstellung

Die aufwendige Herstellung mit sechs Inprozesskontrollen, darunter dreimaliger Bestimmung der Schüttdichte, führt zu einer Herstellungsdauer von 1,5 bis 2 Stunden, auch für geübte Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter. Die Herstellung nach Methode B der DAC-Anlage G hingegen nimmt lediglich 30 bis 40 Minuten in Anspruch. Die vom NRF angeführte Zeitersparnis (2) gegenüber der DAC-Methode konnte in unseren Untersuchungen nicht bestätigt werden.

In unseren Versuchen erwies sich die Ermittlung der Schüttdichte bei der arzneistoffhaltigen Mischung aus weiteren Gründen als problematisch. Der spezifizierte Bereich konnte trotz ausreichender Wartezeit nicht immer erreicht werden, was als Hinweis auf eine geänderte Produktbeschaffenheit und ein abweichendes Schüttvolumen zu deuten ist. Die Schüttdichten lagen um bis zu 22 Prozent höher als der oberste Grenzwert. Die im NRF aufgeführten Grenzen der zulässigen Schüttdichte scheinen unglücklich gewählt zu sein. In der aktualisierten Fassung des NRF wurde die Beschreibung des Schüttgutes in »feines, fast weißes Pulver« präzisiert, so dass die mehrmalige Bestimmung der Schüttdichte nun nicht mehr erforderlich ist. Wenn auf diese problematischen Prüfungen verzichtet werden kann, sollte der Text in der Monographie präzisiert werden, um den herstellenden Apotheken unnötige Arbeitszeit zu ersparen. Doch selbst beim Verzicht auf die Prüfungen der Schüttdichte kann die Imprägnierungsmethode keine Zeitersparnis für sich beanspruchen.

Unvermeidlicher Mindergehalt

Bei den meisten eingesendeten Proben des ZL-Ringversuchs, bei Untersuchungen im eigenen Arbeitskreis und auch bei den vom NRF hergestellten Chargen wurde weniger Hydrochlorothiazid gefunden als per Deklaration angegeben. In einigen Fällen tritt ein durchschnittlicher Gehalt der Kapseln von weniger als 90 Prozent auf, was zur Verweigerung des Zertifikats im ZL-Ringversuch führte. Das NRF stellte in seiner Publikation fest, dass unter Verwendung der neuen Vorschrift 26.3. der Mindergehalt um 6 Prozent geringer ausfalle als bei der klassischen Verreibung (2). Allerdings lag der Gehalt mit 95 bis 97 Prozent der Deklaration noch immer deutlich unterhalb des deklarierten Wertes. Bei Kapseln, die nach der DAC-Methode hergestellt wurden, wurde die kritische Untergrenze von 90 Prozent Gehalt in der Hälfte der vom NRF angefertigten Kapselchargen unterschritten. Das NRF begründet mit diesen Ergebnissen die angebliche Überlegenheit der neuen Methode. Die Resultate und die Schlussfolgerung können wir nach unseren Untersuchungen jedoch nicht bestätigen (Abbildung 1; nur in der Druckausgabe). Auch bei unseren Chargen ergab sich stets ein Mindergehalt. Jedoch fiel dieser mit bis zu 12 Prozent bei der Herstellung nach der neuen Vorschrift gegenüber der klassischen Verreibung mit weniger als 4 Prozent deutlich höher aus. Im Unterschied zu der NRF-Untersuchung hatten wir die Vorschrift wörtlich genommen und insgesamt dreimal die Schüttdichte der Pulvermischung bestimmt.

Das systematische Auftreten des Mindergehalts in den Kapseln ist erstaunlich, denn üblicherweise würde eine gleichförmige Streuung um den deklarierten Gehalt bei geringen Wirkstoffverlusten erwartet. Ursachen könnten eine hohe Staubentwicklung, die Zersetzung oder Sublimation des Arzneistoffs sein. In analytischen Untersuchungen mit einer validierten Flüssigchromatographie (HPLC)-Methode konnte gezeigt werden, dass keine Zersetzung des Hydrochlorothiazids aufgetreten war. Die Thermoanalyse zeigt bei Raumbedingungen keine Sublimationstendenz. Da uns die Staubentwicklung beim Einwiegen und bei der Rezepturherstellung nicht ungewöhnlich hoch erschien, analysierten wir die Spülflüssigkeit, die für die verwendeten Gerätschaften eingesetzt wurde. Tatsächlich erbrachte das Nachspülen mit Methanol aller verwendeten Arbeitsgeräte, das heißt einschließlich dem für die Schüttdichtenbestimmung verwendeten Messzylinder, den zum vollständigen Gehalt fehlenden Arzneistoffanteil (Abbildung 1; nur in der Druckausgabe). Daraus ist zu folgern, dass bei einer größeren Kontaktfläche eine größere Menge des Hydrochlorothiazids aus der Pulvermischung an den Geräteoberflächen adhäriert und damit den befüllten Kapseln entzogen wird. Jetzt wird deutlich, warum aus der NRF-Untersuchung auf einen Vorteil für die neue Imprägnierungsmethode geschlossen wurde. Wird auf die Bestimmung der Schüttdichte verzichtet, werden durch den vorgegebenen Herstellungsgang alle produktberührenden Oberflächen mit Aceton gespült. Somit wird ein höherer Gehalt als bei der klassischen Methode erhalten. Auch aus Gründen der Dosierungsgenauigkeit sollte also die Schüttdichtenbestimmung während der Herstellung der Pulvermischung unterbleiben.

Freigabeprüfungen

Die NRF-Monographie 26.3. wird durch eine zerstörungsfreie Freigabeprüfung abgerundet. In Anlehnung an die Arzneibuchmonographie 2.9.5. (»Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«) wird die Abweichung der einzelnen Massen von der Durchschnittsmasse der Kapseln anhand einer Stichprobe bewertet. Im Gegensatz zur Arzneibuchmethode werden die Kapseln komplett gewogen und nicht die Pulvermischung aus den Kapselhüllen ausgefüllt, wie es das Europäische Arzneibuch vorschreibt. Aus Gründen der Praktikabilität und des Umweltschutzes ist die Modifizierung der Arzneibuchmethode sehr zu begrüßen. Es müssen keine zusätzlichen Kapseln hergestellt werden, die für die Freigabeprüfung wieder zerstört werden müssten. Die Hüllen der heute marktüblichen Hartgelatinekapseln zeichnen sich durch eine geringe Streuung der Massen aus. Wird durch die Mitwägung der Kapselhülle die Masse der Arzneiform vergrößert, sinkt allerdings die relative Abweichung von der Durchschnittsmasse, was durch die engeren Grenzen in der NRF-Methode kompensiert werden soll. Ungeachtet der vielen Vorteile der vereinfachten Freigabeprüfung im NRF müssen Hartkapseln mit 2, 5 oder 10 mg Hydrochlorothiazid ab der Ausgabe 5.2 des Europäischen Arzneibuchs jedoch nicht auf die Gleichförmigkeit der Masse geprüft werden, sondern der neuen Arzneibuchmonographie 2.9.40. »Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen« entsprechen. Da die hergestellten Hartkapseln weniger als 25 mg Wirkstoff enthalten, muss eigentlich eine Gehaltsprüfung erfolgen, die jedoch in der Apotheke wegen fehlender instrumenteller Ausstattung meistens nicht durchgeführt werden kann. Die Freigabeentscheidung fällt anhand eines Akzeptanzwertes, der aus dem deklarierten Gehalt, dem durchschnittlichen Gehalt der Stichprobe und der Standardabweichung zu berechnen ist. Der entscheidende Unterschied zur früheren Prüfung »Gleichförmigkeit des Gehaltes einzeldosierter Arzneiformen« ist die Einbeziehung der deklarierten Einzeldosis. Bei den Hydrochlorothiazid-Kapseln, die nach beiden Vorschriften stets mit einem Mindergehalt hergestellt werden, ist die Arzneibuchprüfung schwerer zu erfüllen als bei vergleichbaren Kapselzubereitungen mit einer dem Sollgehalt entsprechenden Befüllung. 

Zwischen der Masse einer Kapsel und ihrem Arzneistoffgehalt besteht nicht unbedingt ein linearer Zusammenhang, wie unsere Untersuchungen wieder einmal bestätigten (Abbildung 2; nur in der Druckausgabe). Bei einer inhomogenen Pulvermischung kann zwar die Gleichförmigkeit der Masse erreicht, aber dennoch die Gleichförmigkeit des Gehaltes verfehlt werden. Schon im ZL-Ringversuch war festgestellt worden, dass die Proben mit einem Mindergehalt an Hydrochlorothiazid in der Regel die Prüfung auf Gleichförmigkeit der Masse erfüllten. Der Befund des NRF, die Imprägnierungsmethode sei der klassischen Verreibemethode hinsichtlich der Dosierungsgenauigkeit der Kapseln überlegen, wird durch unsere Untersuchungen nur teilweise bestätigt. Die NRF-Methode ergibt in allen geprüften Dosisstärken eine verbesserte Homogenität der Pulvermischung und damit eine bessere lineare Korrelation von Masse und Gehalt (Abbildung 2; nur in der Druckausgabe). Offenbar gelingt durch das Einbringen des gelösten Hydrochlorothiazids eine wesentlich bessere Arzneistoffverteilung in der Pulvermischung als beim Verreiben. Das heißt aber noch lange nicht, dass auch die Dosierungsgenauigkeit gemäß der Arzneibuchmonographie besser zu bewerten ist. Alle von uns hergestellten Kapselchargen entsprachen der Prüfung der Gleichförmigkeit der Masse nach Ph.Eur. und der Freigabeprüfung im NRF. Zwei hergestellte Chargen ergaben dennoch eine Überschreitung des Akzeptanzwertes nach der neuen Arzneibuchprüfung »Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen«. Beide wurden ausgerechnet nach der Imprägnierungsmethode des NRF hergestellt. Grund für die abweichenden Befunde war ein stärkerer Arzneistoffverlust während der Herstellung, vermutlich durch die Bestimmung der Schüttdichte, und der damit verbundene Mindergehalt der Kapseln. Die hergestellten Chargen wären nach der neuen Arzneibuchmethode nicht verkehrsfähig gewesen, obwohl nach der NRF-Prüfung eine Freigabe zu erteilen gewesen wäre.

Restkonzentration an Aceton

Ein weiterer Aspekt der Beurteilung der beiden Herstellungsverfahren war die Verwendung toxikologisch unbedenklicher Hilfsstoffe. Rezepturmäßig hergestellte Hydrochlorothiazid-Kapseln werden überwiegend für Neugeborene, Kleinkinder und Kinder verordnet. Für Hydrochlorothiazid ist in Deutschland kein Fertigarzneimittel verfügbar, das die Entnahme oder Abteilung einer kindgerechten Arzneistoffdosis ermöglicht. Nach unserer Erfahrung werden in der Praxis Einzeldosen zwischen 0,25 mg und 7 mg verordnet. Für Kapseln mit 10 mg Hydrochlorothiazid nach NRF 2005 besteht kein Bedarf, weil mittlerweile mehrere, sogar teilbare Tabletten mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid im Handel verfügbar sind. Die geänderten Dosierungen in der Nachlieferung 2006 sind insofern sehr zu begrüßen. Für die Anwendung bei Kindern erscheint das organische Lösungsmittel Aceton, das in der neuen NRF-Methode verwendet wird, wenig geeignet. Zwar verflüchtigt sich ein Großteil des eingesetzten Acetons während des Herstellungsprozesses, aber der verbleibende Gehalt ist nach der Arzneibuchmonographie »5.4. Lösungsmittel-Rückstände« zu limitieren und zu prüfen. Hier argumentiert das NRF mit dem zugelassenen Grenzwert Permitted Daily Exposure (PDE), der für Aceton als Lösungsmittel der Klasse 3 bei 50 mg pro Tag festgelegt wurde. Aus dem PDE wird eine Grenzkonzentration von maximal 0,5 Prozent Aceton abgeleitet (2). Sowohl die Festlegung des PDE als auch die berechnete Grenzkonzentration können im Falle der pädiatrischen Anwendung nicht akzeptiert werden. Die Angaben des Arzneibuchs beziehen sich auf eine Leitlinie der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH), die bei der Risikobewertung von Lösungsmitteln einen 50 kg schweren Erwachsenen zugrunde legt. Unter der Annahme, dass sich die zulässige Tageshöchstmenge an Aceton über die Körpermasse umrechnen lässt, würden sich  zum Beispiel für ein Neugeborenes (3 kg) maximal 3 mg pro Tag und für ein zweijähriges Kind (10 kg) höchstens 10 mg pro Tag als PDE berechnen. Die zulässige Grenzkonzentration wäre dann nicht mehr sinnvoll über den Trocknungsverlust zu kontrollieren, wie vom NRF vorgeschlagen wurde. Zur exakten Kontrolle der Aceton-Restmengen in den hergestellten Hydrochlorothiazid-Kapseln führten wir Untersuchungen unter Verwendung eines Headspace-Gaschromatographen mit einer validierten Methode durch. Die höchste gemessene Konzentration von Aceton betrug 119 ppm in einer der hergestellten Kapseln. Berechnet auf die dreimal tägliche Gabe der Kapseln würde sich eine maximale tägliche Belastung von 0,09 mg Aceton ergeben, also deutlich weniger als für Neugeborene als Tageshöchstmenge errechnet. Fraglich ist indes, ob im Falle des Acetons die Umrechnung der PDE-Werte über die Körpermasse statthaft ist. Viele Beispiele im Bereich der Arzneistoffe zeigen, dass sich die physiologischen, pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Gegebenheiten  bei Kindern und Erwachsenen stark unterscheiden (4). Die toxikologischen Auswirkungen einer dauerhaften oralen Einnahme von Aceton im Kindes- und Jugendalter sind nie analysiert worden und werden auch in der Zukunft aus ethischen Gründen bestimmt nicht systematisch zu untersuchen sein.

Fazit

Die neue NRF-Monographie 26.3 »Hydrochlorothiazid-Kapseln« hat 2005 einige gut gemeinte Neuerungen eingeführt. Nach unseren Untersuchungen werden unter Verwendung der neuen Imprägnierungsmethode mit einer acetonischen Hydrochlorothiazid-Lösung, die zweifellos zur Verbesserung der Homogenität der Kapselfüllmischung vor allem bei niedrigen Arzneistoffgehalten führt, ein Mindergehalt und eine zusätzliche Aceton-Belastung erzeugt. Auf die Bestimmung der Schüttdichte sollte bei den arzneistoffhaltigen Mischungen verzichtet werden, wie nun in der Ergänzungslieferung 2006 vorgesehen ist.

Die neue Freigabeprüfung kann zu Fehleinschätzungen bei der Verwendbarkeit der hergestellten Kapseln führen. Sie ist aber für die meisten Apotheken die einzig praktikable Methode. Vergleichbare Ergebnisse wie bei der neuen Herstellungsmethode können mit der einfacheren Pulververreibung nach DAC erzielt werden. Ein Rezepturzuschlag von 2 Prozent Hydrochlorothiazid, bezogen auf die deklarierte Menge, ist zu empfehlen, um herstellungsbedingte Arzneistoffverluste auszugleichen.

Lesen Sie dazu auch: Stellungnahme des NRF

Für die Verfasser:

Professor Dr. Jörg Breitkreutz

Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie

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